译者:李悠然
审校:谷云飞、练磊
世界胃肠病组织克罗恩病肛瘘专家共识中华胃肠外科杂志年7月第18卷第7期年，克罗恩病肛瘘专家共识小组，经过研究委员会成员复习所有相关文献和摘要（截止年3月），在最初选定的篇文献基础上，保留篇文献用以研究。同时确定了4个的方面，即克罗恩病肛瘘分类与评分、诊断、治疗和手术管理。我们翻译的“克罗恩病肛瘘的分类、诊断和多学科治疗的共识意见”是基于当前最佳的临床证据制定，并通过20个工作组专家参与讨论以及反复核准，至少获得80%投票者的同意而达成的。采用改良等级标准（推荐等级评估、制定及评价体系）用来说明推荐的强度和证据的质量，为临床医生提供指导意见。一、克罗恩病肛瘘的分类与评分声明1：一套临床实用的克罗恩病肛瘘的分类有助于临床医生选择最佳的治疗方案。克罗恩病患者的肛瘘活动性评分应能向临床医师反映疾病的严重程度和治疗效果。（推荐等级1C）
目前已有数套分类标准和评分系统来定量评价克罗恩病肛瘘的病变范围及严重程度。建议最好分别制定分类标准和评分标准：制定分类标准应考虑解剖因素；制定评分标准应评估瘘管活动情况并能动态敏感地反映治疗效果。这两者都在一定程度上决定了治疗方案的选择。
声明2：瘘管活动性的评估必须同时参考临床及影像学表现（MRI）。（推荐等级：2C）
肛周疾病活动指数（PDAI）是依据生活质量的评估和肛周疾病的严重程度而制定的李克特量表。PDAI大于4分作为临界值进行临床评估（活动期瘘管分泌物和局部炎性迹象），其准确率达到87%。瘘管“闭合”，定义为无渗出物（即使手指轻压）；有治疗反应，定义为至少两次连续随访后瘘管引流量减少50%或更多；瘘管缓解，定义为两次连续随访后未发现引流的瘘管。尽管这种临床评估标准已被应用于远期的随机对照试验，但它还存在一些弊端：“手指轻压”很大程度上取决于观察者，而这种方法尚没有被正式验证过；持续存在、没有液体分泌物的瘘管会被评为“缓解”；瘘管外口的表现被用来代替整个瘘管内部的情况。
核磁共振的研究显示，瘘管内部愈合较临床缓解迟滞12月（中位值）。原先或残留的瘘管位置变成最小阻力的通道，形成新的瘘管或反复发作的瘘管。为了将肛瘘解剖学位置和反映炎性活动情况的影像学表现相合，vanAssche等设计了一套基于MRI的评分系统，其解剖学因素包括瘘管的数目和走向，炎性活动情况通过MRI的T2加权相瘘管高信号影、脓肿和直肠炎反映。上述评分虽然通过PDAI验证，但两者相关的程度较低（r=0.,P=0.）。核磁共振中增强后的影像消失是唯一与临床缓解相关的特征。近期更多的研究发现，在长期随访期间，这种评分对瘘管内径的缩小变化并不敏感。近来，MRI评估的瘘管长度被认为是患者对治疗反应的一项预测因素。总之，需要对现有方法和量表进行改进和完善，以便于更好地评估肛周瘘管的活动情况。
声明3：瘘管解剖学包括瘘管的走形及其与肛门括约肌和肛提肌之间的关系（浅表，括约肌间，经括约肌，括约肌上，括约肌外和肛提肌上或肛提肌下）是分类时重点考虑的因素。（推荐等级：2B）
分类时应将经括约肌瘘管分为高位和低位，当瘘管通过肛门外括约肌的下1/3时称为低位瘘管。（推荐等级：2C）
采用Parks分类描述瘘管的走向：（1）括约肌间肛瘘：管道穿过内括约肌并通过括约肌间隙到达肛周皮肤；（2）经括约肌肛瘘：管道穿过内外括约肌或耻骨直肠肌；（3）括约肌上肛瘘：管道先向上经过括约肌间隙，接着向下穿过肛提肌到达肛周皮肤；（4）括约肌外肛瘘：管道起源于直肠壁，向下穿过肛提肌，但没有穿过外括约肌或耻骨直肠肌。新近增加的第5类是浅表的不涉及括约肌复合体的管道。支管和肛提肌平面之间的关系：支管处于肛提肌下方、支管处于肛提肌上方、支管在肛提肌平面横向延伸，也被称为“马蹄型肛瘘”，有别于其他类型。见图1。
注：①~⑤是连接内口和外口的主管道，a~c是盲端延伸的支管
图1肛瘘解剖位置
声明4：直肠炎的存在，即直肠的溃疡和（或）狭窄、肛管的炎性改变或狭窄是肛瘘评估的重要组成部分。（推荐等级：1C）
声明5：肛周脓肿，其临床表现为波动感和影像学显示为局部积液，MRI中T2加权相高信号影和（或）腔内超声可见低回声或无回声区域伴周边炎性组织（MRI中T1增强加权相见周边信号增强和（或）腔内超声见病变界限周边模糊。肛周脓肿的临床和影像学表现对分类有重要意义。（推荐等级：2C）
二、克罗恩病肛瘘的诊断和随访声明6：通过内镜评估直肠情况对于选择最恰当的治疗方案是必需的。（推荐等级：1C）
声明7：麻醉下探查（EUA）在克罗恩病肛瘘的诊断和分类中占有重要的地位。它也有助于及时地进行治疗干预，例如脓肿引流和（或）挂线。当怀疑有脓肿形成且MRI不能马上执行，麻醉下探查和脓肿引流是一种可以采取的措施，且不应该延误。如怀疑存在其他情况，影像学检查是必要的。（推荐等级：1C）
声明8：盆腔MRI是肛瘘诊断及分类的一种具有低侵袭性、高准确度的检查方法。因此被视为克罗恩病肛瘘影像学中的金标准。MRI能提供肠腔疾病的病变部位、严重程度及积液等更多详尽的信息。（推荐等级：1B）
盆腔MRI能准确地显示肛门括约肌和盆底肌肉，同样也能显现瘘管和脓肿的结构。对于瘘管和脓肿判断的准确率在76%~%之间。另外，MRI能辨别临床“静止期”的脓肿和肠腔炎性病变。MRI最佳观察瘘管的图像技术是T2加权抑脂序列。MRI的T1加权增强序列有助于区分肉芽组织和脓液（积液）。相控阵列线圈具有广阔的视野和良好的覆盖率来观察提肛肌上瘘管。腔内线圈在辨别内口位置方面具有优势。可是，它们应用并不广泛且视野欠开阔。
声明9：腔内超声（联合或不联合双氧水）是诊断肛瘘的一种实用的MRI替代方法。但它的准确性有一定的局限性。（推荐等级：2B）
腔内超声（频率在5~16MHz之间）能够清楚详尽地显示肛门括约肌复合体，其分类的准确率为86%~95%，其识别内口的准确率62%-94%。然而，腔内超声受限于自身的穿透程度，不能准确地识别坐骨直肠窝或肛提肌上的脓肿。局部注射双氧水或彩色多普勒合并生理盐水注射有助于改善视野。克罗恩病瘘管超声成像能区分克罗恩病相关的肛瘘和隐窝腺感染的肛瘘。它的阳性预测值和隐性预测值分别为87%和93%。作为一种补充方法，经会阴超声对瘘管的发现和分类的准确性可与腔内超声媲美。但其对深部脓肿的诊断准确率较低，其可能在探查直肠阴道瘘方面具有一定优势（与MRI相比较，88.9%比44.4%）。在评估和显示肛瘘方面，腔内超声和MRI均优于临床检查，但究竟选择EUS还是MRI，由局部位置、专业知识及克罗恩病肛瘘的复杂程度决定。
声明10：瘘管造影和CT对于克罗恩病肛瘘的诊断和分类准确性较低。然而，瘘管造影对于异常复杂的肛瘘能提供更多的信息。（推荐等级：1C）
声明11：检查方法的联合，是为了确保诊断的准确性。克罗恩病肛瘘的诊断流程见图2。（推荐等级：2C）
图2克罗恩病肛瘘的诊断流程
三、克罗恩病肛瘘的药物治疗声明12：克罗恩病肛瘘的短期治疗目标，是脓肿引流和缓解症状；长期治疗目标，是解决瘘管的分泌物、改善生活质量、瘘管愈合、保护肛门功能和避免直肠切除及造口。（推荐等级：1C）
声明13：糖皮质激素和对氨基水杨酸制剂对肛瘘的作用并不显著。（推荐等级：1C）
对氨基水杨酸制剂对肛瘘无明显临床价值。研究表明，糖皮质激素治疗会使瘘管型克罗恩病的瘘管分泌物增多，增加手术干预的概率。
声明14：抗生素（甲硝唑和环丙沙星）的应用有助于改善瘘管的症状，可能促进瘘管愈合。（推荐等级：1C）
因此，抗生素仅被推荐用于瘘管的辅助治疗。（推荐等级：2C）
声明15：巯嘌呤类药物对克罗恩病肛瘘的效果中等。甲氨蝶呤和环孢素的相关研究有限。他克莫司对于活动期肛瘘的治疗有效，但在应用时需要对其药物浓度进行检测，从而将毒性作用降至最低。（推荐等级：2C）
目前，尚无比较硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤对瘘管作用作为主要研究终点的前瞻性对照试验。最近一项荟萃分析显示，硫唑嘌呤对瘘管的改善和闭合没有明显的作用。一项评估抗生素与硫唑嘌呤联合治疗效果的前瞻性、开放性研究证实，联合用药优于单独用药。
甲氨蝶呤：目前尚无临床相关研究表明甲氨蝶呤对瘘管引流的作用。
他克莫司：由于他克莫司的肾毒性较大，故需要降低剂量使用。局部使用他克莫司并没有显著的获益。
环孢素：一些观察性的研究报道了环孢素对瘘管型克罗恩病的效果。环孢素能快速缓解临床症状，但停药后复发率高，且相关的不良反应限制了环孢素的应用。
声明16：英夫利昔单抗（推荐等级：1A）和阿达木单抗（1B）对瘘管闭合诱导和缓解的疗效中等。赛妥珠单抗的有效证据较弱（1C）。与单药治疗相比，抗TNF和巯嘌呤类药物联合，其治疗效果具有更高的瘘管愈合反应和瘘管闭合率。（推荐等级：2C）
评估英夫利昔单抗对瘘管型克罗恩病疗效的一项研究显示，56%~68%的患者在诱导方案治疗至少4周以上，50%的瘘管闭合；另一项研究结果中，治疗组有38%~55%的患者获得全部瘘管的闭合。临床试验ACCENT二期对英夫利昔单抗远期维持治疗进行评估，39%维持治疗者在第54周获得了全部瘘管的完全闭合。
在阿达木单抗治疗瘘管型克罗恩病的CLASSIC-1和GAIN研究中，与安慰剂相比，使用阿达木单抗治疗4周，对瘘管的改善和缓解没有明显差异。CHARM的三期试验为历经56周的对诱导治疗有反应的阿达木单抗维持治疗结果进行评估，有33%的患者瘘管获得完全愈合，而安慰剂组仅为13%（P0.05）。这项试验的开放性延伸型研究结果表明，随访2年期间，90%的患者仍然保持瘘管愈合。远期的开放性研究显示，23%~29%对英夫利昔单抗失去反应或逐渐耐药的患者，使用阿达木单抗是有效的。
两项评估赛妥珠单抗对中重度克罗恩病合并瘘管的治疗反应的大型研究PRECISE1和PRECISE2的亚组分析表明，赛妥珠单抗治疗26周时，36%的肛瘘完全闭合，而安慰剂组为17%（P=0.）。然而，以连续两次随访大于50%的瘘管闭合作为瘘管的治疗反应，上述两组差异并无统计学。
免疫抑制剂联合抗TNF治疗克罗恩病肛瘘的疗效仍然存在争议。临床试验ACCENTⅡ中的亚组分析提示，接受英夫利昔单抗治疗的患者同时加用免疫抑制剂治疗1年，并不能提高对治疗的反应率。尽管如此，合并直肠炎的患者能从联合治疗中获益。近期也有研究表明，联合治疗与瘘管闭合的相关性是明确的。一项荟萃分析也评估了抗TNF对克罗恩病肛瘘的疗效，英夫利昔单抗被证实有效的证据最充足。
手术治疗（包括挂线引流、瘘管切开术、直肠推移瓣术、瘘管切开术合并挂线及其他手术方式）加抗TNF能给患者带来更好的获益。
四、克罗恩病肛瘘的手术治疗声明17：通常推荐在药物治疗之前，对肛周脓肿进行手术引流。（推荐等级：1C）
有症状的克罗恩病肛瘘，通常之前就存在或伴有肛周脓肿。采取手术引流而不是自然破溃，可以将合并免疫抑制剂治疗导致的远期并发感染的风险降至最低。
声明18：非切割性挂线，对于预防（反复的）脓肿发作是有效的。（推荐等级：1C）
瘘管是盆腔感染的潜在来源。由于挂线引流可使瘘管始终处于开放状态，从而限制脓肿的反复发作。松弛挂线是首选方式，可以保持肛门外括约肌的完整性。而切割性挂线由于在肛管形成瘢痕会带来较高的肛门功能失禁风险（54%）。挂线的缺点是由于挂线的存在使瘘管无法“闭合”。挂线的最佳移除时间仍然并不明确。在临床实验ACCENTⅡ中，挂线治疗2周后移除，新发脓肿的概率为15%。因此，挂线2周后移除可能太早。一项小样本前瞻性试验结果显示，在英夫利昔单抗诱导治疗期间保持挂线引流，新发脓肿的概率为0。所以，至少在英夫利昔单抗诱导治疗期间，推荐保持挂线引流，瘘管能在挂线移除后闭合。
声明19：并发直肠炎的克罗恩病肛瘘，手术方法只有脓肿引流和非切割性挂线。只有当内镜下确认直肠炎已经缓解，才推荐进一步施行促进瘘管闭合的手术方式。（推荐等级：1C）
近端肠腔的活动性病变会导致排粪次数增多，并且直肠炎影响伤口愈合。当肠腔内不存在炎性反应的情况下，特别是病变位于直肠的时候，英夫利昔单抗联合手术治疗的成功率更高。
声明20：瘘管切开术可以应用于有症状的、表浅的瘘管，偶尔也应用于低位括约肌间瘘管。选用这种手术方式经常需要考虑对肛门功能的影响。低位经括约肌肛瘘（特别是女性位于前侧的瘘管）行瘘管切开术，有较高的肛门失禁风险。（推荐等级：2C）
对于有症状、表浅的瘘管、低位括约肌间和挑选的低位经括约肌肛瘘来说，瘘管切开术是一种安全的方法，它不会引起排粪失禁，愈合较快，复发率低（不存在直肠炎）。但对于高位经括约肌肛瘘、括约肌上肛瘘和括约肌外肛瘘，瘘管切开术会导致愈合时间延长和增加肛门失禁的几率。此外，由于女性患者前侧的肛门外括约肌较短，低位经括约肌肛瘘行瘘管切开术会带来较高的肛门失禁的风险。
声明21：确定性手术修复包括瘘管切开术、黏膜瓣推移（MAFs）、生物补片和经括约肌间瘘管结扎术（LIFT）。纤维蛋白胶和干细胞注射的应用价值尚不明确。（推荐等级：2C）
MAFs是一种关闭瘘管内口的手术方式。它需要将直肠黏膜的瓣膜覆盖瘘管的原发开口处，因此，闭合高压区远端的瘘管，却不影响括约肌复合体。外侧的瘘管部分预计随着时间的延长会变得干燥。在一个纳入35项研究、平均随访28.9月的系统回顾中，MAFs治疗克罗恩病肛瘘的成功率为64%，肛门失禁率为9.4%，50%的患者需要再次干预治疗。
生物补片由胶原或更多由猪小肠黏膜下层组织制成，通过瘘管的内口塞入瘘管中，不改变括约肌结构。回顾性队列研究和一项开放性研究提示，其成功率为24%~88%（中位随访6~15月）。有一项研究报道了22%的失败病例由于补片的移位导致。但是，使用缝合的生物补片进行治疗的时候，瘘管闭合率极好（87%）。一般而言，补片治疗有可能成为一线的手术治疗措施；有效的防止补片移位和术前抗生素的使用可能提高成功率和安全性，但其费用是一个大问题。
当经括约肌肛瘘的瘘管已经形成肉芽组织纤维化的管道可供结扎和横断的时候，可以采用LIFT。该手术通过括约肌间平面关闭内口并祛除感染组织。在一个单中心小样本（40例）研究中，其报道的成功率达到94%。近期研究提示，疗效中等（1年后治愈率56%），所有复发的病例都出现在术后2月内。前瞻性大样本治疗克罗恩病的结果尚未公布。
纤维蛋白胶是纤维蛋白原和凝血酶组成。它可以通过诱导血管生成和纤维原细胞生长来促进创面的愈合。由于不同的研究其瘘管来源和随访的异质性，导致瘘管闭合的成功率差异较大。一项荟萃分析表明，纤维蛋白胶和传统手术治疗肛瘘在复发率和排粪失禁率方面无异。
干细胞治疗是基于间叶组织来源的干细胞具有很高的可塑性和调节免疫细胞的能力。向瘘管周围或瘘管内注射自体脂肪干细胞或骨髓干细胞是安全可行的。最初的研究表明，干细胞联合纤维蛋白胶能使56%~82%的患者瘘管闭合，其1年、3年持续缓解率分别为53%和30%。干细胞治疗似乎很有前景，但仍需其治疗克罗恩病肛瘘的远期随机、安慰剂对照的临床实验。
关于股薄肌移植，一项包含18例克罗恩病患者的单中心回顾性研究显示，股薄肌移植对复杂肛瘘的治疗成功率为64%，对50%持续不愈合的窦道有效。
声明22：临时改道造口对于严重、复杂而难治的克罗恩病肛瘘是一种可行的治疗方案。（推荐等级：1C）
声明23：经会阴、括约肌间进行的直肠切除术及永久造口是对严重而难治的瘘管疾病的最后手段。（推荐等级：1C）
对于复杂、难治的肛周疾病，保留功能的造口术是可考虑的治疗手段。回顾性研究数据显示，早期缓解率很高（81%）；然而只有26%~50%的患者可以获得持续缓解。许多接受造口术的患者最终需要接受直肠切除术治疗，少数患者可以恢复小肠的连续性。唯一的一项关于生物学领域的研究表明，需要切除的直肠越少，术后恢复率相对越高。直肠切除术的主要风险因素包括盆腔神经的损伤、骶前脓肿和会阴部切口延期愈合。一般来说，对于并发不可控制的败血症及组织损伤或保守治疗失败的患者，应做好行改道造口术的准备。另外，对于结肠和肛门没有受累的患者，可以用结肠肛管拖出式直肠切除术代替粪便永久转流术。
结论：
克罗恩病肛瘘的最佳治疗方式需要通过多学科协作的途径完成。多种检查技术相结合经常可以提高诊断的准确性。在进行免疫抑制剂治疗前，应首先进行感染灶的手术引流治疗。抗生素和巯嘌呤类药物被推荐为克罗恩病肛瘘的辅助治疗。在所有抗TNF药物中，英夫利昔单抗的效果最佳。抗TNF被视为一线治疗，可选择性联合抗生素和（或）巯嘌呤类药物。口服他克莫司可避免难治性患者行手术造口。肛瘘的手术修复包括瘘管切开术、黏膜瓣推移、经括约肌间瘘管结扎术、生物补片和纤维蛋白胶，只有肠腔内不存在炎性病变时才可以考虑。直肠切除术及永久性造口是严重而难治性疾病的最后手段。克罗恩病肛瘘药物与和手术相结合的治疗流程见图3。
图3克罗恩病肛瘘的治疗流程
参考文献（略）
副教授、医学博士出诊时间：每周二，周三，周四下午出诊地点：中山六院新大楼三楼
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