摘要：
APOE基因E4变异是最主要的老年痴呆症风险变异，携带一条E4变异的人群，罹患老年痴呆症的风险增加3-4倍，而携带二条E4变异，得病风险增加12-15倍。E4变异很常见，大约20-30%的人群携带E4变异。携带E4变异的患者症状出现得更年轻，病程发展更快，脑中的淀粉样蛋白斑块也更多更大更结实。本文通过解析已知的实验证据，探讨E4变异对apoE蛋白质结构和功能的影响，以及这些变化如何导致淀粉样蛋白斑块的沉积，最终诱发老年痴呆症的症状。同时，也试图解释为什么以清除淀粉样蛋白为治疗机制的药物开发，临床实验结果都以失败告终。
第一部分：APOE基因E4突变是迄今发现的最大老年痴呆症风险
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老年痴呆症与APOE基因变异
阿尔茨海默病（Alzheimer’sDisease,AD），俗称老年痴呆症可能是最后一个完全无药可治的大病种，也是全球各药企最大的念想。过去30年针对老年痴呆症的新药开发都以失败告终，大把白花花的银子打了水漂，更让人失望的是黑夜漫漫兮不知路在何方。很多人开始纷纷抛弃淀粉样蛋白假说（amyloidbetahypothesis),取而代之的是更时髦但机理尚且模糊的新概念。然而，在进军任何新靶点之前，很有必要仔细审核一下老年痴呆症的最大遗传风险因子，APOE基因和它的E4变异是通过什么样的分子机制促使淀粉样蛋白堆积并最终诱发老年痴呆症的。
记忆和认知能力的逐渐丢失是老年痴呆症的症状，这些症状是源于大脑神经细胞的进行性死亡。老年痴呆症患者的大脑中有大量淀粉样蛋白沉积，并且随着脑细胞死亡，大脑严重萎缩。淀粉样蛋白假说曾经是主流公认的老年痴呆症致病机制。这一假说认为，淀粉样蛋白在神经细胞外沉积，是造成神经细胞死亡的前奏和诱因，因此，抑制淀粉样蛋白产生或清除淀粉样蛋白沉积，可能可以治疗或减缓老年痴呆症。然而,迄今为止据于这一假设的药物设计在临床实验中都以失败告终。
图一：老年痴呆症患者大脑严重萎缩。
老年痴呆症分为家族性早发型（familialearly-onsetAlzheimer’sdisease)和散发性晚发型（sporadiclate-onsetAlzheimer’sdisease)。前者人数很少，约占老年痴呆症病人总数的5%，一般在65岁以前发病。这些早发型老年痴呆症是单基因疾病，主要涉及三个基因，APP,PSEN1和PSEN2。APP基因编码直接生产淀粉样蛋白的前体蛋白，而PSEN1和PSEN2基因编码参与切割淀粉样蛋白前体的酶。这三个基因上的某些突变会导致淀粉样蛋白过量产生。以上三个基因的致病机理为淀粉样蛋白假说提供了坚实依据。然而，大部分（95%以上）老年痴呆症是散发性晚发型，属于多基因复杂疾病（polygenic