终身学习的路上，有你有我
———————————————————
———————————————————
11
月
11
日
周
六
背景回顾
01
抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识（）
Dr.X带您跟进最新会议信息
生物制剂降阶梯治疗的对象选择
杨红
医院消化内科
广州消化疾病周于11月10日在广州开幕。在本次消化疾病周的大会内容里，关于最新的《抗肿瘤坏死因子单抗治疗IBD专家共识意见》专题讨论会引人瞩目。多位国内重量级专家济济一堂，讨论和解读新版《共识意见》。
来自医院的杨红教授，在会议中做了学术报告-“克罗恩病生物制剂降阶梯治疗对象的选择”，多位专家就这个问题进行了点评和讨论。
今天为大家带来现场的听课笔记~
November
炎症性肠病是一种免疫相关的肠道疾病，患者病程迁延不愈，严重影响患者生活质量。
IBD的治疗药物：上世纪50年代引入激素，60年代引入免疫抑制剂，目前已进入生物制剂时代。同时，对IBD的治疗提出了更高的目标，不仅是症状缓解，要达到“黏膜愈合”。
“降阶梯”和“升阶梯”治疗的概念
降阶梯治疗：早期使用生物制剂和/或早期生物制剂联合免疫抑制剂治疗。
升阶梯治疗：传统治疗模式，治疗初期首选毒性低的药物，若无效或不能耐受，随疾病进展逐步加大治疗强度。
升阶梯的药物治疗顺序，首先是氨基水杨酸制剂，疗效欠佳时使用糖皮质激素，激素无效或依赖时考虑加用免疫抑制剂。当以上药物均无效或不能耐受时，选用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂。
降阶梯治疗是对于诊断明确的病人，早期使用生物制剂或生物制剂面和免疫抑制剂治疗。早期的概念较为模糊，一般定义为诊断后18个月之内。
升阶梯治疗和降阶梯治疗，都存在一些利弊，具体如下：
November
克罗恩病治疗研究现状
年研究：CD患者早期使用英夫利西单抗，2年后内镜下黏膜愈合率71%，优于传统升阶梯方案（30%黏膜愈合）。
年研究：例中重度CD患者，之前没有使用过传统药物治疗，降阶梯（英夫利西单抗）治疗患者6/12个月临床缓解率分贝为60%和61%，显著高于传统治疗组（41%和50%）。
年研究：初始治疗选择硫唑嘌呤联合英夫利西单抗，6个月60%患者临床缓解，显著高于初始使用激素（35.9%），一年后两组患者仍有差异。
年SONIC研究：初始使用英夫利西单抗+硫唑嘌呤治疗方案，26周患者临床缓解（56.8%）、黏膜愈合率（43.9%）显著高于英夫利西单独治疗（44.4%和30.1%），或硫唑嘌呤单独治疗（30.0%和16.5%）的患者。且联合降阶梯治疗患者不良反应与单独治疗类似。
也有研究提示降阶梯治疗和升阶梯治疗，患者远期结局相当。年研究，观察时间延长到18-24个月，结果显示降阶梯治疗和升阶梯治疗患者临床缓解率无统计学差异。
CD降阶梯对象的选择：
1.年轻患者。多数研究显示发病年龄小是克罗恩病患者出现预后不良的高危因素。一项随访7.6年的疾病登记研究显示，＜40岁患者复发率为/患者-年，而≥40岁患者复发率为35/患者-年，二者显著性差异。
2.CD肠道病变累及广的患者。病变范围广的患者易出现肠瘘、肠道狭窄、肠穿孔等并发症，最终手术风险高。为了降低手术切除率，给予降阶梯治疗有助于改善CD肠道病变范围广的高危患者预后。
3.上消化道受累患者。病变部位对于CD患者预后非常重要。一项随访观察10年的研究，结果显示上消化道病变显著增加了CD患者复发率（HR=1.54,95%CI=1.13-2.10）。国内的研究也提示了类似的结果。其原因可能是上消化道病变的患者更易出现狭窄性病变，早期识别和积极治疗非常重要。
4.肛周病变患者。肛周病变是CD患者出现穿透、狭窄等并发症的危险因素。研究显示，诊断时B1型（非穿透狭窄型）CD患者，若同时存在肛周病变，未来出现穿透和狭窄的风险增加3-4倍。研究显示，对合并肛周病变的儿童CD患者，英夫利西单抗治疗54周，72%患者疗效良好。经英夫利西治疗后，患者肛瘘的愈合率也显著高于安慰剂（36%vs.19%）。早期使用英夫利西单抗可改善患者肛周病变愈合率。
5.初始使用激素的患者。研究显示，发病初期即需要使用激素的患者，5年致残率明显增加（OR=3.1,95%CI=2.2-4.4）。且使用激素治疗的患者，早期给予生物制剂患者的手术率，显著低于晚期才开始生物制剂治疗的患者。
预后不良高危因素的预测价值
1.IBD治疗目标的提高，对治疗方式的选择提出了挑战。高危预测指标对治疗方式的选择有帮助
2.疾病轻度和重度的概念不明确。高危预测指标对疾病严重程度有一定判断。
3.成本效益、药物副作用等因素限制、高危预测指标对治疗方式的选择有帮助。
如何判断选择“降阶梯”治疗
对于疾病初期病情严重，明确存在预后不良高危因素的患者，建议早期给予降阶梯治疗。
对于病情进展温和，无高危因素的患者，建议选择升阶梯治疗。
对于对于暂时难以评估疾病严重严重程度的患者，需要进行个体化分析，建议采取快速升阶梯策略。总体原则是密切监测病情，一旦出现疾病活动或进展，及时调整治疗，快速升级至生物制剂治疗。
November
讨
论
会议现场专家讨论：
1.怎样看待预后不良的高危因素？
2.传统治疗达到临床缓解而未达到黏膜愈合时，是否要改用抗-TNF生物制剂？
张晓岚教授：如果前期患者在充分、优化使用传统药物治疗后，仍然没有达到黏膜愈合，在有经济能力的情况下尽可能使用生物制剂。
实际上这不是单纯使用生物制剂的问题。病人在“升阶梯治疗中”，任何一个“前一级”的药物，如果不能达到黏膜愈合，我个人都主张应该“升级治疗”。
关于预后不良的预测因素。咱们国家最新的“抗-TNF治疗IBD共识”提出的：年龄小、病变范围广、有肛周病变，初始治疗需要使用激素，免疫抑制剂效果不好，病情进展比较迅速等类型的患者，都应该积极使用生物制剂。
有的患者即使症状较重，但经过判断整体病情进展较慢。这样的患者不一定使用“降阶梯”治疗，一上来就使用生物制剂。但有的患者一开始可能症状不重，但病情“一天一个样”进展非常快，这就需要考虑生物制剂。
与病人充分的沟通，结合患者的经济状况和疗效/不良反应的考虑，是非常重要的。
冉志华教授：杨红教授刚才的介绍，证据非常详实。IBD“treat-to-target”达标治疗的理念包括两个方面。1.根据患者的是否存在“危险因素”，进行分层分析；2.对病情和疾病活动进行监测。
关于“危险因素”的评估，主要是基于不同IBD患者病程的“异质性”。主要有4种不同的临床转归和动态演变的过程。有的患者IBD疾病较轻，在一段时间内进展缓慢。这部分病人并不都需要早期使用生物制剂的“降阶梯”治疗。
对IBD患者根据“危险因素”进行分层分析是有必要的。在这个基础上，整体的治疗方案（降阶梯、升阶梯、加速升阶梯）需要跟病人进行深入的沟通，包括治疗目标、经济承受能力等，制定个体化的方案。
胡品津教授：如果患者进过传统治疗后，临床有充分缓解，炎症指标也降下来，但内镜下没有黏膜愈合，还存在轻微、浅表的小溃疡。这样的病人接下来怎么样处理？
钟捷教授：IBD的个体化评估和治疗，实际上比我们想象的要复杂得多。有的患者公斤体重，只用50mg硫唑嘌呤维持很好；也有的患者生物制剂已经加到8-9mg/kg的剂量还是没有完全愈合。
我个人的经验，一个很大的溃疡被治疗到完全愈合当然是最理想的，但确实不是每一个患者都能够达到。IBD病变和溃疡在治疗后有几种改观：愈合、部分愈合、维持不变、恶化。经治疗后大部分病变消失，然后维持稳定，也是可以接受的。
也就是说治疗后大部分病消失，深大溃疡缩小，然后内镜下保持稳定，这时我们的治疗与疾病进展可以相持住，我觉得可以接受。溃疡能完全愈合是最好，大部分溃疡消失保持内镜下稳定也是可以接受的。
胡品津教授：达到临床缓解，但只有部分黏膜愈合的患者，维持治疗时密切的随访就非常关键。
(本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流)
本周精彩内容提要（点击回看↓）
01
炎症性肠病治疗药物监测：美国胃肠病学会患者指南
02
IBD患者对心理治疗有很高需求
03
20年间IBD发病率、疾病表型和死亡率的变化分析
04
预防用药是否可以降低英夫利西单抗急性输液反应？一项单中心队列研究
05
CD肛瘘患者使用生物制剂前进行挂线引流可降低未来医疗花费