间充质干细胞(MesenchymalStem/StromaCells,MSCs)具有广泛的治疗炎症和退行性疾病的潜力。间充质干细胞已从人类许多其他来源组织中分离和鉴定出来,广泛分布于几乎所有组织(包括胎儿和成人),例如骨髓、血液、脐带、胎盘、脂肪、羊膜、羊水、牙髓、皮肤、经血等等。
01间充质干细胞疗法的兴起年,Freidenstein等首次发现在骨髓里存在一群非造血的骨髓基质细胞,呈克隆性贴壁生长,形态和成纤维细胞相似。由于这些细胞具有多能性,可以分化为中胚层组织,如肌肉、肌腱、韧带及脂肪组织等。
年,Freidenstein和Owen将其命名为“骨髓基质干细胞”。
年,美国生物学家ArnoldCaplan教授进一步把这类细胞命名为“间充质干细胞”。
第一次使用间充质干细胞治疗人类疾病是在年,ArnoldCaplan教授从恶性血液病患者骨髓分离培养出贴壁的基质细胞,然后输注到患者体内,观察临床效果并验证其安全性。
从此,开启了第一例间充质干细胞的临床应用。后来,ArnoldCaplan教授成了全球第一家间充质干细胞公司——大名鼎鼎的OsirisTherapeutics公司的创始人。OsirisTherapeutics公司开发的间充质干细胞注射液(Prochymal)于年在加拿大有条件获批,作为药品上市,用于儿童移植物抗宿主病(GVHD)的治疗。
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最初,间充质干细胞的治疗潜力被认为是可以可以迁移到受损组织、进行体内分化替换受损或死亡细胞。遗憾的是,间充质干细胞体内分化尚未得到证实,科学家发现其仅仅可以在体外分化。后来,ArnoldCaplan教授建议将其改为医用信号细胞(medicinalsignalingcells,MSCs),虽然英文缩写也是MSCs。
02间充质干细胞作为一种细胞药物虽然间充质干细胞理论基础不扎实,但不影响其实际应用。目前,间充质干细胞临床试验已经超过项,用于治疗各种疾病。最常见的是,间充质干细胞作为一种细胞治疗制剂,正在进行如火如荼的临床试验。通常,间充质干细胞移植后会很快消失,可能是通过旁分泌发挥功能。
目前来看,间充质干细胞已成为全球开展临床研究项目数最多的细胞,全球也有近十款间充质干细胞药物上市,诸如用于治疗急性移植物抗宿主病的Temcell产品,用于治疗克罗恩病的Alofisel产品等。
加拿大和新西兰的监管机构已批准Prochymal异基因骨髓来源的间充质干细胞,用于治疗儿童急性GVHD。
韩国已经批准了两种MSCs产品:一种是一种以脐带血来源的间充质干细胞为基础的治疗退行性关节炎的产品,另一种是自体脂肪组织衍生的间充质干细胞产品,用于治疗克罗恩病患者的肛瘘。
AloFisel(TiGenix和Takeda,欧盟批准)、Temcell(JCR药品,日本批准)和Cellgram-AMI(FCB-pharmicell,韩国批准)是其他几个获批的间充质干细胞产品。
印度批准了用于商业用途的同种异体细胞治疗产品Stempeucel?,也是全球第一个被批准用于治疗严重肢体缺血的间充质干细胞产品。
间充质干细胞细胞药物候选产品Ryoncil(remestemcel-L)治疗GVHD的三期临床试验,并已获得FDA快速通道指定,但暂未批准上市销售。令人遗憾!
03间充质干细胞技术作为一种基础技术间充质干细胞来源广泛,获得容易,伦理风险较低,可以实现体外规模化扩增,未来可应用到广泛的商业化临床治疗。在药物递送技术或基因编辑技术的加持下,间充质干细胞应用范围得到进一步拓宽。
科学家们通过基因工程技术进行了改造,大大拓宽了间充质干细胞的临床用途。
在组织修复中,经过改造的干细胞可通过表达神经营养因子、抗炎性细胞因子或血管生成因子,从而促进组织的愈合和恢复。
在遗传性病治疗中,通常是将改造过的干细胞用于作为长期的酶替代物,以纠正或消除致病突变的影响。
科学家们通过细胞工程技术进行了改造,大大扩宽了干细胞的另一种治疗用途。药物递送,便是间充质干细胞技术未来发展的一个重要方向。
最有前景的方法,当属通过干细胞装载前药转化酶、凋亡诱导剂或溶瘤病毒来治疗肿瘤。间充质干细胞已被应用于递送抗肿瘤药物。第一,免疫原性低,第二,具有肿瘤趋向性,这些间充质干细胞会根据肿瘤分泌的化学引诱剂、血管生成因子或炎症信号向肿瘤迁移。
04间充质干细胞外泌体开发现在,科学界对探索MSCs外泌体(Exosome)和外囊泡(ExtracellularVesicles,EVs)越来越感兴趣,试图作为传统间充质干细胞疗法的无细胞疗法的替代疗法。
图片来自JClinMed.Feb11;10(4):.